Mezzi di contrasto in EUS

Perché abbiamo bisogno di un mezzo di contrasto in EUS?

Nonostante l’EUS abbia una buona accuratezza nello studio degli organi interni paragonata all’ecografia trans-addominale, essa presenta alcune limitazioni che potrebbero essere in parte superate dalla contrastografia.

Tra le limitazioni annoveriamo che l’EUS è altamente operatore-dipendente, che la conferma citopatologica con agoaspirazione (FNA) è solitamente richiesta per la diagnosi differenziale dei tumori e che alcune condizioni pre-esistenti (come la presenza di protesi biliari e la pancreatite cronica) possono ostacolare l’individuazione di piccole lesioni tumorali.

L’uso di agenti di contrasto endovenosi per gli ultrasuoni (UCAs) è diventato ormai una procedura comune nell’ecografia addominale per la diagnosi e il follow up delle malattie epatiche e pancreatiche.

L’uso degli UCAs in EUS è invece ancora limitato a piccole casistiche. Tuttavia i potenziali vantaggi dell’EUS con mezzo di contrasto sono molteplici e includono:

- la caratterizzazione della vascolarizzazione dei tumori pancreatici;

- la diagnosi differenziale dei linfonodi;

- la stadiazione dei tumori gastro-intestinali;

- lo studio dell’ipertensione portale.

Meccanismo di azione

La prima intuizione di utilizzare il mezzo di contrasto endovena per perfezionare le immagini ecografiche risale a più di quaranta anni fa.

Da allora sono state affrontate diverse sfide per produrre microbolle di dimensioni tali da attraversare il filtro polmonare e per prolungare la loro sopravvivenza nel letto circolatorio.

La soluzione è stata duplice. La prima è che i gas siano incapsulati in un involucro resistente che possa aumentare la pressione tollerabile da parte della microbolla. Secondo, si utilizzano gas più pesanti (come il perfluorocarbonio) poco solubili in acqua e la cui fuoriuscita è meno probabile (¹).

Mentre i gas sono comprimibili, il tessuto è quasi incomprimibile. Quando le microbolle di gas sono colpite da un’onda ultrasonora, esse vibrano producendo un segnale acustico che si retrodiffonde e che può essere intercettato e riprodotto in immagini.

Mezzi di contrasto endovena stabili nel passaggio attraverso i polmoni sono stati commercializzati già dal 1995. Il più studiato tra quelli di prima generazione, che erano riempiti con aria, è il Levovist (Schering AG, Berlino, Germania).

I mezzi di contrasto di seconda generazione, che contengono gas inerti con bassa solubilità in acqua, sono stati commercializzati dal 2001. Di questi, che hanno aumentata stabilità e durata del contrasto, il più conosciuto è il SonoVue (Bracco, Amsterdam, Olanda).

EUS con mezzo di contrasto: analisi della letteratura

La maggior parte delle pubblicazioni disponibili in letteratura tratta dell’uso degli UCAs con segnale color Doppler e power Doppler (CE EUS) e non con un’armonica di contrasto dedicata (CHE EUS). L’utilizzo di mezzi di contrasto senza un’armonica dedicata è tuttavia limitato a causa di artefatti di immagine del color e power Doppler, noti come ballooning effect.

In due studi risalenti a più di dieci anni fa, la captazione delle immagini B-mode è stata analizzata con CE EUS dopo iniezione di Albunex, dimostrando per la prima volta che l’adenocarcinoma duttale pancreatico era ipocaptante rispetto al parenchima circostante (^2-3).

In seguito è stata riportata un’esperienza più ampia usando Levovist come mezzo di contrasto.

Dietrich e altri (⁴) hanno usato la CE EUS per studiare pazienti con tumori pancreatici indeterminati. L’adenocarcinoma duttale del pancreas ha mostrato ipovascolarizzazione in 57/62 casi mentre tutte le altre lesioni pancreatiche sono risultate iso o ipervascolarizzate (20 tumori neuroendocrini, 10 adenomi sierosi microcistici e 1 teratoma). Nella loro esperienza l’ipovascolarizzazione come segno di malignità nella CE EUS ha avuto una sensibilità del 92% e una specificità del 100%.

Uno studio di confronto tra CE EUS utilizzando Levovist vs. EUS con power Doppler (senza iniezione di contrasto) vs. TC multidetettore per la diagnosi differenziale di piccoli tumori del pancreas è stato condotto da Sakamoto e altri (⁵). La sensibilità delle diverse tecniche nella differenziazione tra carcinoma duttale e gli altri tumori (≤2 cm) è stata pari a 83% per la CE EUS, 50% con la TC multistrato e solamente 11% per l’EUS con power Doppler.

Per quanto riguarda l’utilità della CE EUS con SonoVue per differenziare l’infiammazione (come da pancreatite focale) dal carcinoma pancreatico, Hocke e altri (⁶) hanno riportato risultati interessanti. Hanno infatti notato che la sensibilità della CE EUS nel discriminare tra lesioni pancreatiche benigne e maligne era aumentata dal 73% al 91% grazie all’uso del SonoVue.

Kitano e altri (⁷) sono stati i primi a riportare un’ampia esperienza con un’armonica di contrasto dedicata per l’EUS. Essi hanno usato un ecoendoscopio prototipo dotato di trasduttore a banda larga e hanno determinato le condizioni appropriate per osservare la microcircolazione pancreatica con CHE EUS con SonoVue.

Essi hanno dimostrato che utilizzando un indice meccanico fino a 0,4 era possibile visualizzare il parenchima e la microcircolazione del pancreas. Al contrario la CE EUS non rappresentava adeguatamente la perfusione del parenchima e le ramificazioni dei vasi, mentre si osservava un artefatto nei vasi maggiori (blooming). In questo studio è stato descritto il comportamento di diverse patologie alla CHE EUS, tra cui i carcinomi pancreaticobiliari, i tumori gastrointestinali di origine stromale e le metastasi linfonodali.

L’accuratezza di CHE EUS nello studio dei tumori solidi del pancreas

Nella nostra esperienza abbiamo studiato prospetticamente con CHE EUS più di 100 pazienti affetti da tumori solidi del pancreas.

In uno studio pubblicato recentemente abbiamo descritto che CHE EUS aumenta l’accuratezza nella diagnosi dei tumori solidi del pancreas (⁸). In sintesi, abbiamo utilizzato un ecoendoscopio radiale disponibile in commercio (GFUE160, Olympus, Giappone) e un ecoendoscopio prototipo lineare (XGF-UCT180, Olympus, Giappone) in combinazione con Aloka alfa 10 (Aloka, Giappone).

In tutti i casi è stato utilizzato il SonoVue come mezzo di contrasto (esafluoruro di zolfo MBs; Bracco international BV, Olanda). Dopo aver trovato con EUS standard l’area pancreatica di interesse, il protocollo consisteva nell’attivare l’armonica di contrasto, iniettare un bolo di 2,5 ml di SonoVue e subito dopo “lavare” il catetere con 5 ml in bolo di soluzione salina (per spingere velocemente il contrasto all’interno della circolazione). Successivamente, la captazione/dismissione del SonoVue veniva analizzata e videoregistrata per almeno 3 minuti.

L’indice meccanico ottimale era pari a 0,36. I risultati sono stati confrontati con l’istopatologia del pezzo operatorio oppure con l’esame citologico dell’EUS-FNA.

La visualizzazione di una massa ipocaptante con pattern disomogeneo è stata un identificatore sensibile e accurato di pazienti con adenocarcinoma (96% e 82% rispettivamente); la maggior parte dei pazienti con adenocarcinoma primitivo del pancreas aveva, infatti, una massa ipoecogena disomogenea e con rapida dismissione del contrasto (figura).

L’evidenza di una massa ipocaptante alla CHE EUS è risultata significativamente più accurata nella diagnosi di adenocarcinoma dell’evidenza di una massa ipoecogena alla EUS standard.

Inversamente, il riscontro di una lesione ipercaptante consentiva di escludere l’adenocarcinoma con ottima specificità (98%) ma bassa sensibilità (39%).

Tra i tumori neuroendocrini della nostra casistica, 11/13 erano non ipocaptanti (9 ipercaptanti, 2 isocaptanti).

Interessante il fatto che CHE EUS ha permesso di individuare di piccole lesioni tumorali in 7 pazienti che avevano un reperto dubbio con l’EUS standard, a causa della presenza di protesi biliari e/o di pancreatite cronica. In questi casi è stato possibile eseguire una EUS-FNA “mirata” con ottima accuratezza per la diagnosi di adenocarcinoma.

Conclusioni

La CHE-EUS è una tecnica di semplice esecuzione e sostanzialmente scevra di rischi per il paziente.

Essa è capace di rappresentare i piccoli vasi con l’amplificazione del SonoVue senza i comuni artefatti incontrati con la CE EUS (cioè EUS in cui il contrasto è studiato con color o power-Doppler). L’impiego della CHE EUS non costituisce un rilevante aggravio del carico di lavoro dell’unità di endoscopia, in quanto la metodica richiede pochi minuti e consiste semplicemente in una iniezione endovenosa.

Per quanto riguarda i tumori solidi del pancreas, l’evidenza di una lesione ipocaptante con captazione disomogenea predice sensibilmente l’adenocarcinoma del pancreas.

Inoltre CHE EUS consente il superamento degli artefatti indotti dalla presenza di protesi biliari e della pancreatite cronica e permette di eseguire EUS-FNA mirate, allo scopo di migliorare l’accuratezza nella diagnosi dell’adenocarcinoma del pancreas.

Bibliografia

1) Sanchez MV, Varadarajulu S, Napoleon B. EUS contrast agents: what is available, how do they work, and are they effective? Gastrointest Endosc 2009;692 Suppl:S71-7.

2) Hirooka Y, Naitoh Y, Goto H, et al. Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography in gallbladder diseases. Gastrointest Endosc 1998;48:406-10.

3) Hirooka Y, Naitoh Y, Goto H, et al. Usefulness of contrast-enhanced endoscopic ultrasonography with intravenous injection of sonicated serum albumin. Gastrointest Endosc 1997;46:166-9.

4) Dietrich CF, Ignee A, Braden B, et al. Improved differentiation of pancreatic tumors using contrast-enhanced endoscopic ultrasound. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:590-597.

5) Sakamoto H, Kitano M, Suetomi Y, et al. Utility of contrast-enhanced endoscopic ultrasonography for diagnosis of small pancreatic carcinomas. Ultrasound Med Biol 2008;34:525-32.

6) Hocke M, Schulze E, Gottschalk P, et al. Contrast-enhanced endoscopic ultrasound in discrimination between focal pancreatitis and pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2006;12:246-50.

7) Kitano M, Sakamoto H, Matsui U, et al. A novel perfusion imaging technique of the pancreas: contrast-enhanced harmonic EUS. Gastrointest Endosc 2008;67:141-50.

8) Fusaroli P, Spada A, Mancino MG, Caletti G. Contrast Harmonic Echo-Endoscopic Ultrasound Improves Accuracy in Diagnosis of Solid Pancreatic Masses. Clin Gastroenterol Hepatol 2010 [Epub ahead of print].